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NEW YORK, 12 janvier (APM) - Des chercheurs américains ont identifié une nouvelle piste thérapeutique dans la maladie de Huntington, avec la découverte d'un composé capable d'inhiber les agrégats associés à la dégénérescence neuronale.
La maladie de Huntington est caractérisée par l'accumulation de protéines mutantes, porteuses de répétitions de l'acide aminé glutamine (polyQ), en agrégats insolubles, qui ont été associées à la pathologie et à la mort des neurones affectés.
Xiaoqian Zhang de la Faculté de médecine de Boston et ses collègues ont cherché à identifier de petits inhibiteurs de ces agrégats polyQ par un système de criblage de molécules à haut débit.
Ils en ont sorti quatre composés dont l'effet a été validé dans des modèles cellulaires animaux de la maladie de Huntington, puis dont la structure a été optimisée pour augmenter leur puissance. Ils ont ensuite été testés in vitro sur des tranches de cerveau de souris transgéniques modèles de la maladie de Huntington.
Ils ont ainsi retenu un composé puissant, dont l'IC50 était de 10 nanomolaires, dérivé de l'acide sulfobenzoïque, appelé C2-8. Cette molécule avait un effet inhibiteur à long terme sur l'agrégation des protéines polyQ dans les neurones des souris atteintes.
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Le C2-8 ne réduit pas significativement le nombre d'agrégats dans les tranches de cerveau, mais il diminue leur taille et leur densité, suggérant qu'il bloque l'étape de polymérisation du processus d'agrégation, notent les auteurs.
In vivo, dans un modèle de maladie de Huntington chez la drosophile, ce composé a également supprimé la neurodégénérescence, indiquent-ils.
"Ces résultats (...) font [du C2-8] un puissant composé leader pour le développement de médicaments pour l'Homme", concluent les auteurs.
(PNAS, 18 janvier, Vol 102 No 3, pp. 892-897)

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